Základná škola v Mestisku existuje už od doby Rakúsko – Uhorska. Jej sídlom boli viaceré budovy či domy v dedine. Písomné dokumenty sa spred prvej a druhej svetovej vojny nezachovali. Vyučovať sa znova začalo 1. 3. 1945. Vtedy to bola Národná škola a jej sídlo bolo v jednom dome v obci. Vyučujúcim bol pán Ján Feckanin z Vyšného Orlíka, ktorý bol zároveň aj riaditeľom školy. Keďže vo vojnovom období boli mnohé učebné pomôcky zničené, občania obce pomáhali s ich obnovou. Pred ukončením školského roka nastúpila do školy ako výpomocná učiteľka p. Elena Čurilová zo Sitníkov.

        V rokoch 1946-1947 začal pracovať na škole p. Jozef Slaninka s manželkou Valériou, r. Vince. Pôsobili tu 9 rokov. Pán Slaninka neskôr vykonával funkciu inšpektora.

        Roku 1948 bola podaná žiadosť na Krajský národný úrad v Prešove o povolenie zriadenia Strednej školy s vyučovacím jazykom slovenským. Žiaci dovtedy navštevovali Strednú školu v Stropkove. Predseda Miestneho národného výboru v Mestisku p. Ján Blaško požiadal o zriadenie školy v drevenom baraku v obci. V ňom sa začalo vyučovať v máji 1948. Riaditeľom tejto školy bol Jozef Slaninka a učiteľmi: Gejza Sabanoš, Mária Sabolová, Štefan Bartko, Mária Timková. Bola to neúplná Stredná škola.

        Neskôr na základe rozhodnutia Povereníctva školstva, vied a umenia v Bratislave bola zriadená úplná Stredná škola. Slávnostné otvorenie za účasti školského inšpektora p. Chudíka bolo 9. mája 1949. V tomto roku bola zriadená aj materská škola.

        V šk. roku 1951-1953 sa vrátil z vojenskej služby bývalý riaditeľ školy p. Slaninka. Ďalšími vyučujúcimi v tomto období boli : Andej Kmec, Mária Dlhošová, Peter Barlík, Štefan Dorka, Ján Mišto, Ladislav Sabol. V tomto období bola na škole založená Pionierska organizácia Klementa Gottwalda. 

        V roku 1953 podľa Zákona o jednotnej škole sa Národná škola zlúčila s bývalou Strednou školou a vznikla Osemročná stredná škola v Mestisku. Riaditeľom tejto školy bol ustanovený p. Jozef Slaninka. Ďalšími vyučujúcimi na škole boli: p. Ján Mišto, Ján Bednarčak, Valéria Slaninková, Veronika Štefančíková a František Gibeľ.

        V roku 1955 sa začalo s výstavbou novej Osemročnej strednej školy. Tri roky trvalo vybudovanie tejto školy. Do 6. októbra 1958 sa vyučovalo v barakovej škole. Tento dátum je zároveň začiatkom výučby v novej, terajšej škole, ku ktorej bola v roku 1989 pribudovaná nová prístavba s telocvičňou, dielňami a ďalšími učebňami. Na novej škole začali pôsobiť títo učitelia: Mária Fiľakovská, Margita Benčová, Margita Chovancová, Štefan Jeleň a Juraj Gajdoš.

        V roku 1958 do funkcie riaditeľa školy nastúpil p. Juraj Gajdoš z Duplína. V roku 1960 sa riaditeľom Základnej deväťročnej školy v Mestisku stal p. Anton Horváth zo Stropkova. Do školy nastúpila aj nová učiteľka p. Alžbeta Bučková. V rokoch 1966 až 1988 bol riaditeľom školy p. Jozef Savčák. Od roku 1989 bol riaditeľom školy p. Rudolf Kollár.  

.       Od 1.1.1998 je škola právnym subjektom. Zriaďovateľská funkcia prešla z OÚ vo Svidníku na Obecný úrad v Mestisku od 1.7.2002. 

        Po odchode p. Kollára bol od roku 2000 riaditeľom školy p. Jemeljan Bojkas. Od roku 2004 funkciu riaditeľa Základnej školy v Mestisku vykonáva p. Marek Tokár. 

        Vyučovanie sa riadi druhým variantom učebných plánov. Vo vyučovaní cudzích jazykov sa škola zameriava na jazyk anglický a ako nepovinný sa vyučuje jazyk ruský. Športové a kultúrne aktivity školy sú už tradične neoddeliteľnou súčasťou života nielen sídla školy, ale aj jej okolia.